pharmacology and toxicology 篇论文

药理学与毒理学是探索药物如何作用于生命体以及化学物质如何影响健康的两大核心领域。这一学科不仅关乎新药的研发与疗效验证，更深入探究物质在体内的吸收、代谢过程及其潜在的安全风险，为临床用药和公共健康政策提供坚实的科学依据。

在 Gist.Science 上，我们专注于从 bioRxiv 这一前沿预印本平台，即时收录并处理该领域的最新研究成果。我们的团队为每一篇新发布的预印本提供双重视角的解读：既有通俗易懂的通俗摘要，帮助大众理解核心发现；也有详尽的技术综述，满足专业读者的深度需求。

以下为您呈现该分类下最新发布的预印论文，涵盖从分子机制到临床前安全评估的最新进展。

本研究利用深度突变扫描和计算方法证明，CFTR 纠正剂 VX-121 对罕见 CF 变异（特别是针对 MSD1 突变）的表达增强效果通常比 VX-445 更有效，同时揭示了一个反应性降低的特定变异（Y1032C），并证实了 VX-121 避免了与 VX-445 相关的一个关键脱靶相互作用。

本研究证明，在遗传多样性大鼠中，成瘾样行为（尤其是氧可酮摄入量和动机的增加）的严重程度越高，可预测戒断诱导的机械性痛觉过敏越强烈且持续时间越长，这表明戒断期间的疼痛敏感性可作为成瘾严重程度的可靠标志。

Simpatico 是一款开源的超快虚拟筛选工具，它利用原子级嵌入和最近邻检索，在预测蛋白质 - 配体结合方面实现了最先进的准确性，在无需进行三维姿态估计的情况下，其速度和精度均显著优于传统对接方法和现有的基于嵌入的方法。

本研究证实，接受纳武利尤单抗和伊匹木单抗治疗的人源化免疫肿瘤小鼠模型可稳定重现人类免疫检查点抑制剂诱导的肾毒性，揭示肾损伤是由CD4+ T细胞富集及特定免疫蛋白变化驱动，而非传统生物标志物，从而验证了该平台用于机制研究和治疗测试的有效性。

本研究采用整合计算框架，结合网络药理学、机器学习和常微分方程动力学建模，证明全氟辛烷磺酸（PFOS）与全氟辛酸（PFOA）的共暴露通过破坏雄激素受体轴、激活 PI3K-AKT 通路并将肿瘤微环境重塑为免疫抑制状态来驱动前列腺癌进展，同时鉴定出恩杂鲁胺与阿培利司的协同药物组合作为潜在的治疗干预手段。

尽管在线虫模型中取得了令人鼓舞的结果，但本研究表明，4-苯基丁酸及其由人工智能识别的类似物无法挽救 STXBP1 缺陷斑马鱼的运动缺陷或减少癫痫活动，从而反对将其重新用于 STXBP1 相关疾病的治疗。

本研究证明，由脂多糖或束缚应激诱导的急性炎症分别通过不同的COX-2和TNF-α通路抑制小鼠对甲基苯丙胺的行为敏化作用，从而为轻度炎症如何缓解精神分裂症阳性症状提供了新见解。

利用人类心室肌细胞计算模型，本研究证实，与男性相比，女性IKs电导降低45%会显著放大IKr阻滞所致的动作电位延长，从而为女性更易发生药物诱发尖端扭转型室性心动过速提供了定量的离子基础。

本研究证明，合成脂质纳米颗粒通过一种涉及与质膜随机相互作用的新型非经典机制激活 TRPA1 离子通道，从而触发依赖 TRPA1 和不依赖 TRPA1 的钙信号通路，这对癌症治疗和鼻用疫苗开发具有潜在意义。

本研究证实，牙龈卟啉单胞菌诱导的牙周病在小鼠中引发唾液溶血磷脂酸（LPA）水平显著升高，与人类研究结果一致，并发现 LPA1、LPA3 及新型 LPA4 受体在小鼠唾液腺中广泛表达，凸显了 LPA 信号通路在腺体生物学中的关键作用及其对自身免疫和药理学研究的启示。